赖氨酸工业睁开的机缘与挑战（二）

我国的赖氨赖氨酸菌种研建议步较晚，菌种功能提升依然主要依赖于传统的酸工诱变育种技术，赖氨酸龙头企业研发实力单薄，业睁由企业主导的机缘研发投入严正缺少，运用今世代谢工程刷新技术的挑战能耐较低，导致企业主要的赖氨自有破费菌种水平与外洋差距较大。可是酸工随着生物学科在零星生物学以及分解生物学规模的快捷睁开，以及我国鼓舞科研立异、业睁加大科研投入力度的机缘政策向导下，我国一批低等院校以及科研机构在生物技术规模快捷遇上，挑战在微生物基因组高效编纂技术以及精确重编程、赖氨详尽调控方面取患了一系列紧张下场以及突破，酸工相关钻研抵达国内先历水平。业睁在赖氨酸菌种研发方面，机缘中国迷信院天津工业生物技术钻研所、挑战中国迷信院上海性命迷信钻研院植物心理生态钻研所、中国迷信院微生物钻研所，以及江南大学、天津科技大学等在代谢道路关键酶破除了反映抑制、代谢道路优化、菌种的发酵情景顺应性刷新等方面取患了一系列妨碍，为新一代赖氨酸工业菌种的研发奠基了精采根基。

四、知识产权现状与危害

赖氨酸菌种的中间知识产权逾越600个专利家族，分说会集在味之素、赢创德固赛、希杰等内洋至公司手中，且妄想残缺周全；比照之下，我国的菌种的中间专利恳求量缺少2%，这反映出我国缺少知识产权呵护意见，在代表中间相助力的菌种专利方面妄想极其单薄。因此知识产权危害是我国赖氨酸工业面临的另一个严正惊险。

一、知识产权现状

早在20世纪90年月，味之素公司便开始了大肠杆菌产赖氨酸的专利恳求以及呵护，随着研发的不断深入，其专利恳求量也不断削减，2000年摆布其已经对于赖氨酸主要分解道路的技术组成为了周全的呵护。协以及发酵、赢创德固赛、希杰公司也都在谷氨酸棒杆菌产赖氨酸方面妨碍了大批的专利恳求以及妄想，部份如图3所示。同时，由于历史原因，早期菌种刷新专利取患上授权的呵护规模极大，好比，味之素公司在专利WO2005010175中呵护了含有不能个别发挥功能的苹果酸酶的埃希氏菌破费L-赖氨酸的措施，其中对于不能个别发挥功能的形貌既搜罗了功能被去除了、也搜罗削弱，而且所述的苹果酸酶序列扩展到了大肠杆菌源头的sfcA或者b2463基因编码的卵白序列经由取代、缺失、插入或者削减一个或者数个（2～20个）氨基酸残基衍生的苹果酸酶，该同族专利在中国、美国、欧洲都取患了授权。由于国内至公司已经有专利对于赖氨酸分解道路的主要代谢步骤都妨碍了全方位的呵护，这对于其后者开拓提升相关菌种制作了极大的专利壁垒，使患上其后者侵略专利的危害清晰后退，突破专利封锁的空间被进一步缩短。

此外，外洋公司的专利普遍存在如下特色：①颇为看重专利品质，所恳求专利中高品质专利居多；②对于全技术链条予以呵护，从卑劣关键酶（如lysC）、工程菌株的构建措施（破除了反映抑制的LysC、DapA以及DapB、Ddh），到卑劣的发酵及分说提取工艺，再到菌株以及措施的运用都妨碍了呵护；③散漫财富以及市场特色妨碍了详尽的专利妄想，关键技术在破费国、销售国（如中国、美国）都妨碍了专利恳求以及妄想，短缺呵护自己销售权柄，且艰深在实用期内均对于专利妨碍呵护。反不雅国内公司，专利品质普遍不高，且良多公司在专利恳求多少年后就妨碍了专利的呵护，自动坚持了专利权柄。

二、赖氨酸专利诉讼情景

近些年来，由于我国赖氨酸进口总量的不断削减，外洋企业如味之素、希杰、ADM等公司因价钱、利润等影响，其市场份额被缩短。在此情景下，国内至公司转而经由专利诉讼压制中国企业的睁开。早在2006年，味之素公司就开始诉讼我国是先第一大赖氨酸破费企业大成生化公司侵略其美国专利US6040160及US5827698，经由持久的诉讼历程，大成生化公司2017年6月30日宣告通告称其与味之素公司就涉嫌侵略多少多专利及违背商业怪异讼事告竣息争。2017年韩国希杰公司与宁夏伊品公司知识产权之战硝烟复原，希杰公司起诉伊品公司侵略其专利EP2102337以及ZL200980103315.6，2017年12月，这场专利清静以宁夏伊品公司支出希杰公司高额技术允许费患上以息争。2017年12月8日以及9日，希杰公司在中国以及德国对于诸城东晓生物科技有限公司再次建议专利侵权诉讼。国内龙头企业履历一再赖氨酸知识产权诉讼后终于意见到知识产权的紧张性，纷纭提出开拓具备自有知识产权赖氨酸菌种。

不具备自力知识产权的赖氨酸菌种技术，已经成为限度国内具备数百万吨产能、数万从业职员的赖氨酸财富生涯睁开的“洽谈”技术。在这种情景下，中国迷信院经由“STS行动”妄想、科技部经由“863”妄想立项反对于氨基酸菌种研发。中国迷信院天津工业生物技术钻研所针对于赖氨酸分解关键酶LysC妨碍理性妄想，发现清晰除了反映抑制的紧张突变位点D340，并对于该技术妨碍了PCT专利恳求，已经在日本、美国、加拿大取患上授权，实现为了我国赖氨酸中间专利零的突破。宁夏伊品公司研发了弱化乌头酸酶破费L-赖氨酸的措施，并恳求了专利[18]，除了在中国妨碍专利妄想外，还在欧洲、美国、韩国、日本、加拿大等妨碍了专利妄想。

五、分解生物学技术助力赖氨酸财富降级

分解生物学的快捷睁开为赖氨酸工业菌种刷新带来了新的睁开机缘，近期我国迷信家间断在工业底盘谷氨酸棒杆菌以及大肠杆菌的基因组规模钻研中取患上新突破，为开拓自主知识产权的新一代赖氨酸工业菌种迎来曙光。2017年6月中国迷信院微生物所温廷益试验室宣告了最新的谷氨酸棒杆菌基因组规模代谢收集模子iCW773，其可助力基因组规模理性妄想赖氨酸菌种。基因组规模的菌种刷新需要借助高效的基因组编纂技术，但传统的谷氨酸棒杆菌基因组遗传刷新步骤啰嗦、功能低。2017年5月中国迷信院上海植物心理生态钻研所杨晟试验室争先在NatureCo妹妹unications上宣告谷氨酸棒杆菌的CRISPR-Cpf1基因组编纂技术；随后中国迷信院天津工业生物技术钻研所孙际宾试验室初次在谷氨酸棒杆菌中建树了基于CRISPR-Cas9的高效基因组编纂技术，并散漫CRISPR/nCas9-AID以及自动化操作平台在谷氨酸棒杆菌中建树了多元自动化碱基编纂技术MACBETH。这些钻研下场预示着我国已经把握了基因组规模的菌种妄想以及刷新实力。2018年11月，科技部宣告指南立项反对于分解生物学重点研发妄想，可能预期在未来3～5年我国的分解生物学技术将泛起长足后退，运用分解生物技术建树具备自主知识产权的高功能赖氨酸工业菌种的远景已经越来越清晰。

综上所述，传统的遗传诱变育种技术催生了我国早期的赖氨酸工业，基于份子生物学以及DNA重组技术针对于已经知关键酶以及关键道路刷新的基因工程代谢工程为外洋多少家氨基酸公司赢患了近多少十年来赖氨酸财富的霸主位置，而我国快捷睁开的新一代分解生物学技术将实现对于赖氨酸破费菌种从全基因组规模的妄想以及刷新，为大幅提升菌种功能打下坚贞的根基。同时散漫知识产权危害提防合成，修筑自有知识产权妄想，将残缺修正我国以前赖氨酸工业产量全天下第一却严正缺少中间技术的为难时事。我国实现赖氨酸工业的弯道超车未来可期。

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